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e世博官网开户:免疫治疗等新的肿瘤治疗方案越来越多地进入临床

时间:2022/9/15 9:03:45   作者:   来源:   阅读:0   评论:0
内容摘要:据了解,尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等新的肿瘤治疗方案越来越多地进入临床,但化疗仍是临床肿瘤治疗的主要方法。但大多数肿瘤迟早会对化疗产生耐药性,导致复发和进展。目前,肿瘤化疗耐药的分子机制有待进一步阐明e世博官网开户。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。基于顺铂的化疗是不能手术和转移性MIBC的一线...

据了解,尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等新的肿瘤治疗方案越来越多地进入临床,但化疗仍是临床肿瘤治疗的主要方法。但大多数肿瘤迟早会对化疗产生耐药性,导致复发和进展。目前,肿瘤化疗耐药的分子机制有待进一步阐明e世博官网开户。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。基于顺铂的化疗是不能手术和转移性MIBC的一线治疗。因此,很大一部分患者化疗失败,导致肿瘤复发和进展。

目前缺乏MIBC动物模型。在这项研究中,陈冲教授的团队构建了一个p53和Pten缺失和Myc过表达的原位MIBC小鼠模型。该模型能准确表征MIBC患者的临床病理特征。利用该模型,研究团队测试了其对MIBC临床化疗方案(顺铂+吉西他滨)的响应,发现该模型能准确呈现从临床相似响应到抗复发的全过程。

为了分析MIBC耐药的分子机制,课题组利用单细胞组学分析构建了MIBC获得性耐药的分子途径。通过条形码示踪等实验,证实肿瘤细胞谱系可塑性是MIBC获得性耐药的主要途径。结合转录组、蛋白质组等多组学和病理分析发现,进行性鳞状细胞分化是MIBC获得性耐药的一个显著特征。临床上,化疗耐药mibc也表现出鳞分化特征,而鳞分化评分与患者预后不良密切相关。此外,研究小组通过多组学分析发现了CTSH中的组织蛋白酶,这是耐药MIBC鳞状分化的治疗靶点。CTSH在小鼠和患者MIBC中随着化疗逐渐上调。敲除CTSH可以在体内外特异性抑制耐药MIBC的生长。CTSH抑制剂E64也能有效抑制耐药小鼠MIBC和患者PDX的生长,而化疗敏感的MIBC无明显作用。

通过病理分析、分化标志染色、单细胞组学、转录组学、蛋白质组学等分析,团队发现敲除CTSH或E64处理后,已表现出一定程度鳞状分化的MIBC细胞发育为终鳞状细胞。分化。机制上,CTSH抑制后,肿瘤坏死因子(TNF)上调,肿瘤坏死因子通过TNF受体(TNFR1)和下游CASPASE-8促进肿瘤细胞的终末鳞状分化,最终发生焦亡。



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